iếp nối những sự kiện kinh hoàng tại USG Ishimura, Dead Space 2 đưa người chơi trở lại vai kỹ sư Isaac Clarke – người sống sót sau thảm hoạ nhưng mang trong mình những tổn thương cả thể xác lẫn tinh thần. Tỉnh dậy tại Sprawl, một trạm không gian khổng lồ đang bị tấn công bởi quái vật Necromorph, Isaac buộc phải chiến đấu để sinh tồn và khám phá những bí mật đen tối phía sau cuộc khủng hoảng mới.